Nobel 2000: Implikacje dla psychiatrii po 20 latach

Janusz Rybakowski

|Klinika Psychiatrii Dorosłych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny w 2000 roku otrzymali trzej naukowcy: Arvid Carlsson ze Szwecji oraz Amerykanie Eric Kandel i Paul Greengard, z następującym ogólnym uzasadnieniem: za odkrycia dotyczące przekazywania sygnałów w układzie nerwowym. Prace Carlssona i Greengarda dotyczyły głównie układu dopaminergicznego mózgu. Greengard odkrył specyfikę przekazywania sygnałów w neuronach dopaminergicznych, natomiast prace Carlssona miały wymiar znaczenie szerszy, począwszy od identyfikacji dopaminy jako neuroprzekaźnika w ośrodkowym układzie nerwowym, do utorowania „dopaminergicznej” drogi dla poznania patogenezy i leczenia schizofrenii oraz choroby Parkinsona. Z kolei badania Kandela przybliżyły fizjologiczne mechanizmy przebiegu procesów pamięci w neuronach.

Można śmiało powiedzieć, że badania Arvida Carlssona oraz Erica Kandela mają istotne znaczenie dla współczesnej psychiatrii, i że bez ich wkładu dziedzina ta mogłaby obecnie wyglądać zupełnie inaczej. Dlatego warto przybliżyć ich sylwetki oraz działalność, która doprowadziła do Nagrody Nobla w 2000 roku i zastanowić się, co z ich odkryć przez kolejne 20 lat od tej nagrody wynika dla psychiatrii.

Arvid Carlsson

Arvid Carlsson urodził się w 1923 roku w Uppsali i studiował medycynę na uniwersytecie w Lund, gdzie jego ojciec był profesorem historii. Przez 60 lat, czyli od roku 1959 aż do śmierci w roku 2018 Arvid Carlsson pracował jako profesor na uniwersytecie w Goteborgu, prowadząc znakomite badania z zakresu psychofarmakologii. Już na początku swej działalności jako jeden z pierwszych na świecie wykazał, że dopamina pełni w ośrodkowym układzie nerwowym rolę samodzielnego przekaźnika, a nie tylko prekursora noradrenaliny, jak wtedy uważano.

W latach 50. nastąpiła farmakologiczna rewolucja w psychiatrii związana m.in. z wprowadzeniem leków tzw. neuroleptycznych, wywierających działanie przeciw-psychotyczne. Publikacja psychiatrów francuskich w roku 1952 dotyczyła pochodnej fenotiazyny, chlorpromazyny [1], natomiast psychiatrzy belgijscy opisali takie działanie w odniesieniu do pochodnej butyrofenonu, haloperidolu [2]. Synteza i wprowadzenie haloperidolu było zasługą wybitnego lekarza i naukowca belgijskiego Paula Janssena (1926-2003), założyciela firmy farmaceutycznej jego imienia [2]. Jednak przez wiele lat nikt nie miał pojęcia, na czym w sensie neurochemicznym polega działanie leków neuroleptycznych, aż do publikacji w roku 1963, w której Carlsson i Lindquist wykazali, że chlorpromazyna i haloperidol działają poprzez układ dopaminergiczny [3].

Badania nad układem dopaminergicznym prowadzone przez Carlssona doprowadziły do sformułowania teorii dotyczących niedoboru dopaminy w chorobie Parkinsona oraz nadczynności dopaminergicznej jako głównej przyczyny zaburzeń psychotycznych i istotnego elementu patogenezy schizofrenii. Przekładało się to na terapię – stosowanie prekursora dopaminy, L-dopa w chorobie Parkinsona i stosowanie leków neuroleptycznych, które, jak się później okazało, wywierają działanie blokujące receptory dopaminergiczne D2 w leczeniu schizofrenii [4, 5].

Carlsson był znakomitym znawcą neuroprzekaźnictwa w ośrodkowym układzie nerwowym i orędownikiem istotnego znaczenia, obok dopaminy, innych neuroprzekaźników dla psychopatologii i psychofarmakologii. Wychodząc z założenia o celowości intensyfikacji przekaźnictwa serotoninergicznego dla leczenia depresji, przy współpracy z firmą Astra AB (później Astra-Zeneca), doprowadził do opracowania i wprowadzenia w roku 1982 pierwszego leku z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (SSRI), zimelidyny. Zimelidyna została jednak wycofana po kilku latach ze względu na opisywane powikłania po jej stosowaniu o charakterze zespołu Guillain-Barré [6]. Natomiast wprowadzony rok później drugi lek z grupy SSRI, fluwoksamina, jest z powodzeniem stosowany do chwili obecnej [7]. Można też wspomnieć, że fluoksetyna, która jako Prozac stanowiła wydarzenie kulturowe w psychiatrii, miała swój debiut w 1986 roku. Carlsson doceniał również interakcję między układem dopaminergicznym i glutaminergicznym, i dał się poznać jako zwolennik koncepcji deficytu glutaminergicznego w schizofrenii [8]. Publikacja na ten temat wyprzedzała o rok przyznanie mu Nagrody Nobla.

Patrząc z perspektywy 20 lat od otrzymania przez Carlssona tej nagrody można stwierdzić, że jego koncepcje, głównie w odniesieniu do farmakoterapii w psychiatrii, wciąż są aktualne. Działanie na układ dopaminergiczny, w tym blokowanie receptorów dopaminergicznych typu D2, uważane jest wciąż jako główny element efektu przeciw-psychotycznego niemal wszystkich obecnie stosowanych leków o takim działaniu. W najważniejszym jak dotychczas badaniu genetyczno-molekularnym schizofrenii opublikowanym w czasopiśmie Nature w roku 2004, jednym z 108 genów predyspozycji do schizofrenii okazał się gen receptora dopaminergicznego D2 [9]. Od początku 21 wieku, począwszy od słynnej pracy z Islandii dotyczącej neureguliny [10], nastąpił wysyp badań genetyczno-molekularnych wskazujących na rolę genów układu glutaminergicznego w patogenezie schizofrenii. Kilka z tych genów znalazło się również na liście predyspozycji do schizofrenii we wspomnianym już artykule z Nature [9]. O interakcji układów dopaminergicznego i glutaminergicznego pisał Carlsson w artykule opublikowanym w 2004 roku i zatytułowanym „Schizophrenia: from dopamine to glutamate and back” [11]. Jako twórca pierwszego leku z grupy SSRI Carlsson może mieć też powód do zasłużonej satysfakcji, jako że leki z tej grupy do chwili obecnej są najczęściej stosowanymi środkami farmakologicznymi w leczeniu depresji.

Z moich z nim kontaktów zapamiętam Arvida Carlssona jako człowieka o niezwykłej wiedzy, a jednocześnie o wielkiej kulturze i elegancji.

Eric Kandel

Eric Kandel urodził się w Wiedniu w roku 1929, ale jego „korzenie” sięgają polskich Kresów Wschodnich. Ojciec noblisty pochodził z Oleska koło Lwowa, a jego matka z Kołomyi. Po zajęciu Austrii przez hitlerowskie Niemcy w roku 1938, w okresie nasilającego się terroru antysemickiego, Kandel wyemigrował do USA. Ukończył tam szkołę Yeshiva Flatbush, Erasmus Hall High School na Brooklynie oraz wydział medyczny New York University. Po studiach rozpoczął rezydenturę z psychiatrii oraz pracę w laboratorium, gdzie uczył się metod neurofizjologicznych. Po ukończeniu rezydentury w 1962 pojechał do Paryża aby zapoznać się bliżej ze ślimakiem Aplysia californica. Późniejsze wieloletnie badania na tym prostym organizmie doprowadziły go do fundamentalnych odkryć w zakresie procesów pamięci.

Dwa lata przed otrzymaniem Nagrody Nobla, na łamach American Journal of Psychiatry Kandel przedstawił swój manifest dotyczący nowych intelektualnych ram strukturalnych (framework) psychiatrii. Zwraca w nim uwagę na konieczność biologicznego myślenia dotyczącego relacji między umysłem a mózgiem, jak również działania psychoterapii.

Po otrzymaniu nagrody Nobla, w działalności Erica Kandela istotne miejsce zajmuje popularyzacja neuronauki, w tym przybliżenie swoich epokowych odkryć na temat pamięci. Uczynił to w książkach „Memory: from mind to molecules”, wydanej w 2002 roku oraz „In search of memory” opublikowanej w roku 2006. Natomiast jego książka “The disordered mind: what unusual brains tell us about themselves” opublikowana w 2018 roku została w 2019 roku wydana w wersji polskiej jako „Zaburzony umysł. Co nietypowe mózgi mówią o nas samych”. Kandel zawarł w niej własną interpretację najnowszych danych na temat patogenezy i leczenia zaburzeń psychicznych i neurologicznych. Książkę tę świetnie zrecenzowała Dominika Dudek na łamach Neuropsychiatrii i Neuropsychologii w ubiegłym roku.

Eric Kandel jest również autorem książek poświęconych związkom sztuki i kreatywności z umysłem oraz funkcjonowaniem mózgu, takich jak „The age of insight: the quest to understand the unconscious in art. Mind and brain from Vienna 1900 to present” z 2012 roku oraz “Reductionism in art and brain science” z roku 2016 r. Nawiązują one do jego zainteresowań dotyczących historii literatury oraz do Wiednia, jako miejsca urodzenia. Rozrachunek z Wiedniem stanowi zresztą istotny komponent jego aktywności w ostatnich latach. Kandel doprowadził do zmiany nazwy niektórych ulic Wiednia noszących imię antysemitów, do przyznania stypendiów dla badaczy pochodzenia żydowskiego oraz do organizacji sympozjum na temat narodowego socjalizmu w Austrii. W 2009 roku otrzymał honorowe obywatelstwo Wiednia, a w roku 2018 doktorat honoris causa uniwersytetu w Wiedniu.

Ostatnio Kandel dokonał brawurowego podsumowania swego funkcjonowania po otrzymaniu Nagrody Nobla w książce „There is life after the Nobel Prize”, która ukaże się za pół roku w styczniu 2022 nakładem Columbia University Press.

Refleksje końcowe

Implikacje Nagrody Nobla Arvida Carlssona i Erica Kandela dla psychiatrii po 20 latach od jej uzyskania są istotne i różnorodne. W odniesieniu do Arvida Carlssona dotyczą aktualności jego odkryć neuroprzekaźników mózgowych, głównie dopaminy, ale również serotoniny i glutaminianu, dla praktyki współczesnej psychofarmakologii. Natomiast w przypadku Erica Kandela przyczyniły się do nowego spojrzenia na związek neurobiologii z procesami uczenia i pamięci, a zwłaszcza z mechanizmami psychoterapii. Okazuje się, że procesy pamięci, których biologiczne podstawy odkrył Kandel, mają istotne znaczenie w niefarmakologicznych metodach terapii zaburzeń psychicznych.

Wydaje się, że fascynacja Kandela psychiatrią jest pochodną działalności innego wiedeńczyka, Zygmunta Freuda, twórcy psychoanalizy. Przyznanie Kandelowi Nagrody Nobla za badania pamięci i ich implikacje dla psychoterapii zbiegło się w czasie z początkiem „biologicznego” spojrzenia na poglądy Freuda. Być może ten wielki uczony marzył o tym stwarzając w roku 1895 projekt naukowej psychologii, który został odkryty dopiero po ponad 50, a zinterpretowany po 100 latach [15]. Od ponad 20 lat istnieje pismo Neuro-psychoanalysis [16], a w 21 wieku nastąpił wykładniczy wzrost liczby badań wskazujących na wielkie znaczenie wydarzeń okresu dzieciństwa dla rozwoju zaburzeń psychicznych i odkrywających podstawy biologiczne tego zjawiska [17].

Piśmiennictwo:

1. Delay J, Deniker P, Harl J-M. Utilisation en thérapeutique psychiatrique d’une phénothiazine d’action centrale elective. Ann Méd-Psychol 1952; 110: 112–131.
2. Divry P, Bobon J, Collard J, Pinchard A, Nois E. Etude et expérimentations cliniques du R 1625 ou halopéridol, nouveau neuroleptique et “neurodysleptique”. Acta Neurol Psychiatr Belg 1959; 59: 337–366.
3. Carlsson A, Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine on mouse brain. Acta Pharmacol Toxicol 1963; 20: 140-144.
4. Carlsson A. Biochemical and pharmacological aspects of Parkinsonism. Acta Neurol Scand Suppl 1972; 51: 11-42.
5. Carlsson A. Antipsychotic drugs, neurotransmitters and schizophrenia. Am J Psychiatry 1978; 135: 165-173.
6. Fagius J, Osterman PO, Sidén A, Wiholm BE. Guillain-Barré syndrome following zimeldine treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985; 48: 65-69. 
7. Jaracz J, Rybakowski J. Fluwoksamina – najdłużej stosowany lek z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii, 2006; 22: 167–175.
8. Carlsson A, Hansson LO, Waters N, Carlsson ML. A glutamatergic deficiency model of schizophrenia. Br J Psychiatry Suppl. 1999; 37: 2-6.
9. Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature 2014; 511: 421-427.
10. Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, Bjornsdottir S, Sigmundsson T, Ghosh S i wsp. Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia. Am J Hum Genet 2002; 71: 877-892.
11. Carlsson ML, Carlsson A, Nilsson M. Schizophrenia: from dopamine to glutamate and back. Curr Med Chem. 2004; 11: 267-77.
12. Kandel ER. A new intellectual framework for psychiatry. Am J Psychiatry 1998; 155: 457-469.
13. Kandel ER. Zaburzony umysł. Co nietypowe mózgi mówią o nas samych. Copernicus Center Press Sp. Z o.o. Kraków, 2018
14. Dudek D. Recenzja książki: Eric Kandel. Zaburzony umysł. Co nietypowe mózgi mówią o nas samych. Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2020; 15, 3–4: 145–146.
15. Woody JM, Phillips J. Feud’s “Project for a scientific psychology” after 100 years. The unconscious mind in the era of cognitive neuroscience. Philosopht, Psychiatry& Psychology 1995; 2: 123-134.
16. Balchin R, Barry V, Bazan A, Blechner MJ, Clarici A, Flores Mosri D i wsp. Reflections on 20 years on Neuropsychoanalysis. Neuropsychoanalysis 2019; 21: 89-123.
17. Jaworska-Andryszewska P, Rybakowski JK Childhood trauma in mood disorders: Neurobiological mechanisms and implications for treatment. Pharmacol Rep 2019; 71: 112-120.