Tomasz Gabryelewicz
Podsumowując mijający rok nie sposób pominąć dwóch mocno kontrowersyjnych artykułów, które ukazały się w prestiżowych czasopismach naukowych. Pierwszy, zamieszczony w „Molecular Psychiatry„, zawierał analizę dotychczasowych ustaleń dotyczących przyczyn depresji, które doprowadziły autorów do wniosku, że „nie ma poparcia dla hipotezy, że depresja jest spowodowana obniżoną aktywnością lub stężeniem serotoniny”. Nie będę komentował tych „rewelacji”, tym bardziej, że zrobił to już wcześniej prof. Piotr Gałecki, krajowy konsultant w dziedzinie psychiatrii, a słowo k.k. jest święte. Kiedy nieco ucichła medialna wrzawa wokół depresji, kolejny sensacyjny artykuł opublikowano w czasopiśmie „Science” – artykuł, który nieco zachwiał podstawy tzw. hipotezy kaskady amyloidowej w chorobie Alzheimera (AD). Tym razem okoliczności towarzyszące odkryciom zamieszczonym w magazynie nadają się jako żywo na scenariusz niezłego thrillera. Spróbuję je pokrótce przedstawić.
Z redakcją „Science” skontaktował się Matthew Schrag – neurolog z Uniwersytetu Vanderbilta, prywatnej uczelni z Nashville (USA), który przedstawił wyniki prywatnego śledztwa dotyczącego szeregu publikacji związanych z badaniem nowego leku mającego modyfikować przebieg AD. Śledztwo zlecił w 2021 roku prawnik reprezentujący dwóch anonimowych naukowców, którzy postanowili dorobić do akademickiej pensji wykorzystując swoją wiedzę fachową. Panowie ci grali na giełdzie, obstawiając spadki kursu spółek biotechnologicznych. Kiedy zabrali się za Cassava Sciences, niedużą firmę specjalizującą się w poszukiwaniu leków na choroby układu nerwowego, zaczęli podejrzewać, że wyniki badań nad jednym z nich (Simufilam), przeznaczonym do leczenia AD są nieco „podrasowane”. Zadaniem Schraga było sprawdzić, czy podejrzenia się potwierdzą. Neurolog przyjął zlecenie za wynagrodzeniem w wysokości 18 tys. dolarów i przeanalizował wszystkie artykuły naukowe dotyczących Simufilamu. W kilkunastu artykułach podejrzenie wzbudziły zdjęcia fragmentów białek – wyglądały tak, jakby ktoś kopiował ich części np. przy pomocy Photoshopa i przeklejał w inne miejsce. Okazało się, że źródłem fotografii był głośny artykuł dotyczący patogenezy AD z 2006 roku, opublikowany na łamach, równie prestiżowego co „Science”, czasopisma „Nature”.
To właśnie ta praca stanowi podstawę kluczowego elementu dominującej hipotezy amyloidowej w AD, która głosi, że złogi białka β-amyloidu są główną przyczyną choroby. Głównym autorem pracy był francuski uczony Sylvain Lesné, obecnie pracownik University of Minnesota. Autorzy tej publikacji odkryli w mózgach transgenicznych myszy nieznany wcześniej gatunek oligomeru (fragment amyloidu), nazwany Aβ*56. Wyizolowany Aβ*56 wstrzyknięto młodym szczurom. Spowodowało to utratę zdolność zwierząt do przypominania sobie prostych, wcześniej poznanych informacji. Już wcześniej „toksyczne oligomery”, podtypy Aβ, które rozpuszczają się w niektórych płynach ustrojowych, zyskały popularność jako prawdopodobny główny winowajca AD – potencjalnie bardziej patogenny niż nierozpuszczalne blaszki amyloidowe. Ale nikt wcześniej nie udowodnił, że którykolwiek z wielu znanych oligomerów bezpośrednio powodował pogorszenie funkcji poznawczych. Aβ*56 miała być „pierwszą substancją zidentyfikowaną w tkance mózgowej w badaniach nad AD, która, jak wykazano, powoduje upośledzenie pamięci”.
Pikanterii dodaje fakt, że współautorką omawianej pracy z 2006 roku była neurobiolożka, profesor Karen Ashe, która wcześniej brała udział w badaniach nad prionami w zespole uhonorowanego Nagrodą Nobla Stanleya Prusinera i stworzyła transgeniczną mysz będącą modelem AD. Prawnik, który wynajął Schraga napisał petycję do FDA z sugestią, aby w związku z ustaleniami Schraga wstrzymano badania nad Simufilamem. Nie trzeba dodawać, że kurs akcji Cassava Sciencess padł o ponad połowę, a anonimowi zleceniodawcy śledztwa mogli na tym nieźle zarobić.
A co z hipotezą kaskady amyloidową, którą artykuł w „Science” miał zatrząść w posadach (według licznych doniesień medialnych)? Zgodnie z nią przyczyną zaniku neuronów i zwyrodnienia u pacjentów z AD jest odkładanie się w mózgu dwóch białek o patologicznej strukturze: białka β-amyloidu (Aβ) i białka tau. Proces ten może trwać nawet dwadzieścia lat, zanim liczba neuronów będzie na tyle mała, że możliwości kompensacyjne mózgu wyczerpią się, powodując pojawienia się objawów klinicznych, czyli zaburzenia funkcji poznawczych i zespół otępienny. Profesor Karen Ashe, która jest współautorką inkryminowanego artykułu z 2006 roku, stwierdziła, że podejrzenia dotyczące nieprawidłowości w ilustracji fotograficznej badania „nie kwestionują hipotezy amyloidowej”, a krytykujący podejrzane wyniki naukowcy nie przekreślają jednak teorii o głównym znaczeniu beta-amyloidu, ale sugerują, że trzeba ponownie się nad nią zastanowić. Przeważają opinie, że Lesné mógł podrasować zdjęcia, ale nie są one najważniejszym elementem zakwestionowanego artykułu.
Już od dłuższego czasu dysponujemy coraz większą liczbą danych wskazujących na fakt, że klasyczna hipoteza amyloidowa nie w pełni wyjaśnia rozwój zmian neurozwyrodnieniowych w AD, a złożone ścieżki patologiczne choroby, w połączeniu z naszym niepełnym zrozumieniem związków między licznymi mechanizmami zaangażowanymi w patofizjologię i postęp choroby, wydają się być odpowiedzialne za niepowodzenia dotychczas podejmowanych badań klinicznych nad lekami modyfikującymi jej przebieg. Złożona patofizjologia AD prawdopodobnie wymaga terapeutycznego podejścia wieloczynnikowego. W przyszłości AD być może będzie leczona jak inne choroby przewlekłe – za pomocą kombinacji terapii modyfikujących przebieg choroby i leczenia objawowego, a jedynymi ograniczeniami będą objawy uboczne i przystępność cenowa kuracji.
Ten temat i wiele innych znajdzie się w programie kolejnej konferencji Polskiego Towarzystwa Alzheimerowskiego – „Otępienie w Praktyce”, która odbędzie się w Warszawie 26 i 27 maja 2023 roku (www.termedia.pl).
Serdecznie zapraszam i życzę Wesołych Świąt.
■
