Enfant terrible współczesnej psychofarmakologii

Prof. dr hab. Janusz Rybakowski

| Klinika Psychiatrii Dorosłych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, Członek korespondent Polskiej Akademii Nauk

20 lipca br. w czasopiśmie „Molecular Psychiatry” ukazał się artykuł pt. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Pierwszym autorem pracy jest Joanna Moncrieff z szacownego University College w Londynie [1]. Wnioski zawarte w publikacji (sformułowane na podstawie przeglądu 17 metaanaliz) wskazują, że nie ma związku między osłabieniem czynności układu serotoninergicznego a depresją. Może to implikować, że leki przeciwdepresyjne działające na układ serotoninergiczny, w tym z grupy selektywnych inhibitorów transportera serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors – SSRI), nie leczą depresji, a poprawa odczuwana często przez pacjentów spowodowana jest efektem placebo.

,,Molecular Psychiatry’’ ukazuje się od 27 lat, a redaktorem naczelnym jest Julio Licinio, amerykański psychiatra pochodzenia brazylijskiego. Od czasu powstania pismo ma bardzo wysoki impact factor, który obecnie wynosi 13,437 i jest jednym z najwyższych wśród naukowych periodyków psychiatrycznych. Ukazanie się w tym prestiżowym czasopiśmie artykułu poruszającego tak gorący temat, jakim jest leczenie depresji, wywołało natychmiastowy oddźwięk medialny. W ciągu kilku tygodni tekst miał niemal pół miliona odsłon, a wszystkie media pisały o zawartych w nim wnioskach.

W naszym kraju już 21 lipca 2022 r. w portalu Wirtualna Polska można było przeczytać opracowanie Moniki Mikołajewicz podające, że ogłoszono przełomowe wyniki badań obalające serotoninową teorię depresji i podważające możliwości jej leczenia za pomocą leków wpływających na układ serotoninergiczny. W odpowiedzi Polskiego Towarzystwa Psychiatrycznego zamieszczonej na facebooku zwrócono uwagę, że tzw. serotoninowa teoria depresji była tylko pewnym etapem rozwoju wiedzy na temat patogenezy zaburzeń psychicznych. Efekt terapeutyczny leków przeciwdepresyjnych odczuwają miliony osób, u których są one stosowane, a przy upowszechnianiu artykułów na temat depresji należy pamiętać, że jest to stan związany z olbrzymim cierpieniem zarówno osób jej doświadczających, jak i ich bliskich. Podkreślono także, że depresja – w związku z ryzykiem samobójczym – jest chorobą zagrażającą życiu. Lecznicze działanie leków przeciwdepresyjnych związane jest m.in. z ich wpływem na neuroplastyczność mózgu, tolerancję na stres i przetwarzanie negatywnych bodźców z otoczenia. Tylko w niektórych z tych procesów uczestniczy układ serotoninergiczny. 

Jednoznaczne pod tym względem było stanowisko Sławomira Murawca, które ukazało się na początku sierpnia w Pulsie Medycyny. Stwierdził on, że nie ma absolutnie żadnego powodu, aby poddawać w wątpliwość skuteczność i bezpieczeństwo leków z grupy SSRI, ponieważ potwierdzają to zarówno liczne badana, jak i po prostu praktyka kliniczna. Jest on krytyczny co do „przełomowości” artykułu Moncrieff i współpracowników, ponieważ od dawna było wiadomo, że wiązanie rozwoju zaburzeń depresyjnych tylko z niskim stężeniem serotoniny jest niedopuszczalnym uproszczeniem. Biorąc jednak pod uwagę popularność artykułu – również w naszym kraju – Murawiec widzi potrzebę zintensyfikowania kampanii edukacyjnej dotyczącej leczenia depresji, które obejmuje zarówno farmakoterapię, jak i psychoterapię.

Należy teraz zauważyć, że aktywność Joanny Moncrieff zmierzająca do odegrania roli na arenie psychofarmakologii rozpoczęła się w latach 90. W przyszłym roku minie 60 lat od publikacji autorstwa angielskiego psychiatry Geoffreya Hartigana (1917-1968), który po raz pierwszy wykazał, że długotrwałe stosowanie węglanu litu zapobiega nawrotom manii i depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej i jednobiegunowej [2]. Rok później podobne obserwacje opisał psychiatra duński Poul Christian Baastrup (1918–2002) [3]. W 1967 r. duńscy psychiatrzy wykazali w swojej publikacji, podsumowującej stosowanie litu przez średnio 6 lat w grupie 88 pacjentów z chorobą afektywną jedno- i dwubiegunową, że średnia długość zaburzeń nastroju w ciągu roku w trakcie stosowania litu była ponad 6-krotnie mniejsza niż przed włączeniem tego leku [4]_. W następnym roku ukazał się jednak wielce krytyczny artykuł, opublikowany w prestiżowym czasopiśmie medycznym „Lancet”, pod znamiennym tytułem Prophylactic lithium: another therapeutic myth?, którego autorami byli psychiatrzy brytyjscy Barry Blackwell i Michael Shepherd. Poddawali oni w wątpliwość wyniki uzyskane przez Duńczyków i przedstawili postulat przeprowadzenia badań w tym zakresie za pomocą metody podwójnie ślepej próby [5]. Sugestia ta została spełniona w latach 1970–1973, kiedy to w Danii, Wielkiej Brytanii i USA przeprowadzono osiem badań kontrolowanych z zastosowaniem placebo nad skutecznością profilaktyczną litu. Do udziału kwalifikowano pacjentów, u których przed włączeniem litu wystąpiły co najmniej dwa epizody chorobowe. Podsumowanie wyników ukazało się w pierwszym podręczniku terapii litem wydanym w 1975 r. Wykazano, że odsetek pacjentów, u których w ciągu dwóch lat wystąpił nawrót choroby (depresji lub manii), był istotnie niższy u otrzymujących lit w okresie 2 lat (średnio u 30%), niż w grupie otrzymującej placebo (średnio u 70%). Pierwszym autorem raportu był Mogens Schou (1918–2005), najwybitniejszy badacz litu drugiej połowy XX wieku [6].

W kolejnych dekadach, Barry Blackwell – autor krytycznego artykułu w czasopiśmie ,,Lancet’’ – coraz bardziej przekonywał się do profilaktycznego działania litu. W ostatnich latach potwierdzał to w naszej osobistej korespondencji na stronie internetowej INHN (International Network for the History of Neuropsychopharmacology),a także w swojej ostatniej książce [7]. Natomiast Joanna Moncrieff w latach 90. postawiła sobie za cel zdyskredytowanie wspomnianych badań z lat 1970–1973 i podważenie dowodów na zasadność długotrwałego stosowania litu [8, 9]. Jej artykuły wywołały żywą dyskusję w środowisku psychiatrycznym. Jednak, jak można było oczekiwać, większość psychiatrów doświadczonych w leczeniu litem, nie było skłonnych do przyjmowania jej argumentacji. Nie można narzekać zresztą na brak analiz dostarczających dowodów na profilaktyczne działanie litu, a ostatnia publikacja na ten temat ukazała się w 2014 r. [10].

Kolejny etap działalności Joanny Moncrieff stanowiła próba podważenia roli układu dopaminergicznego w mechanizmie działania leków przeciwpsychotycznych. W bieżącym roku mija dokładnie 70 lat od publikacji, której pierwszym autorem był Jean Delay (1907–1987), psychiatra pracujący w szpitalu św. Anny w Paryżu. W swojej analizie wykazał, że chlorpromazyna, uprzednio rekomendowana jako lek „przeciwstresowy”, wywiera efekt terapeutyczny na objawy psychotyczne [10]. Doprowadziło to do nazwania chlorpromazyny lekiem neuroleptycznym – od greckiego słowa ‘lepto’ mogącego znaczyć ‘poprawiam’ (tu: czynność układu nerwowego). Termin ‘neuroleptyczny’ przechodził później różne modyfikacje, by w końcu przyjąć najbardziej adekwatną nazwę „przeciwpsychotyczny” (ang. antipsychotic). W 11 lat po tej publikacji ukazała się praca psychofarmakologa z Göteborga Arvida Carlssona, laureata Nagrody Nobla z 2000 r., wykazująca, że mechanizm działania zarówno chlorpromazyny, jak i wprowadzonego w 1957 r. innego leku neuroleptycznego – haloperidolu – polega na ich działaniu na układ dopaminergiczny [11]. W swoim artykule Moncrieff przytacza także argumenty na brak związku pomiędzy stanem układu dopaminergicznego, a występowaniem schizofrenii i innych zaburzeń psychotycznych, co mogłoby implikować, że mechanizm działania leków przeciwpsychotycznych może nie mieć bezpośredniego związku z ich wpływem na ten układ. Argumentacja ta do złudzenia przypomina wnioski dotyczące układu serotoninergicznego z ostatniej pracy w „Molecular Psychiatry” [12]. Jednak nie może ona obalić przekonujących dowodów farmakologicznych i klinicznych potwierdzających fakt, że w mechanizmie działania wszystkich leków przeciwpsychotycznych, zarówno pierwszej, drugiej, jak i trzeciej generacji, wpływ na układ dopaminergiczny jest ściśle związany z efektem terapeutycznym. Sytuacja ta nie zmieniła się w ostatniej dekadzie, mimo prób opracowania leków przeciwpsychotycznych niedziałających na układ dopaminergiczny (m.in. pimawanseryna) [13].

Jednak pod względem medialnego rozgłosu terapia litem czy nawet lekami przeciwpsychotycznymi nie może się równać z gorącym tematem, jakim jest leczenie depresji. Ponad pół wieku temu sformułowano teorię katecholaminową i serotoninową depresji, które miały przyczynić się do wyjaśnienia mechanizmu działania leków przeciwdepresyjnych [14–17]. Co ciekawe, wpływ na trzy neuroprzekaźniki: noradrenalinę, dopaminę i serotoninę, pozostaje dotychczas najlepszym sposobem rozumienia nie tylko działania terapeutycznego większości leków przeciwdepresyjnych, lecz także ich wpływu na poszczególne objawy depresji. Oczywiście uwzględnia się tutaj również poszczególne receptory oraz transportery tych neuroprzekaźników. Wprowadzenie do terapii psychiatrycznej w latach 50. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz inhibitorów monoaminooksydazy, podobnie zresztą jak chlorpromazyny, nastąpiło na zasadzie serendipity, czyli było odkryciem nieoczekiwanego działania. Natomiast wykazanie wpływu leków przeciwdepresyjnych na układ serotoninergiczny dało podstawę teoretyczną do opracowania nowej ich grupy, dla której punktem uchwytu jest transporter serotoniny, czyli SSRI. Ojczyzną SSRI jest Szwecja, dzięki zaangażowaniu wspomnianego już Arvida Carlssona. Pierwszą substancją czynną o takim mechanizmie działania była zimelidyna, która wkrótce została wycofana z powodu przypadków zespołu Guillaina-Barrego zdarzających w trakcie jej podawania. Natomiast fluwoksaminę, wprowadzoną w 1984 r., stosujemy z powodzeniem także obecnie [18]. Pojawienie się fluoksetyny pod nazwą Prozac pod koniec 80. stanowiło w USA wydarzenie kulturowe.

Krótko po wprowadzeniu Prozacu oraz innych leków z grupy SSRI w USA kontrowersje na ich temat zaczęły sięgać zenitu. Z jednej strony wskazywano na zupełnie nową jakość farmakoterapii depresji [19], z drugiej zaś nie szczędzono gwałtownej krytyki [20]. Apogeum rozbieżności opinii dotyczących skuteczności SSRI, jak również innych leków przeciwdepresyjnych, miało miejsce w 2009 r., po publikacjach Irvinga Kirscha, który w swoich artykułach i książce sugerował, że leki przeciwdepresyjne nie są lepsze od placebo [21, 22]. W dyskusji na ten temat należy odnotować stanowisko najwybitniejszych specjalistów w leczeniu depresji. Zarzucali oni przedstawicielom mediów i reprezentantom różnych dyscyplin, że nieprawidłowo interpretują badania i obserwacje kliniczne ze względu na brak naukowego doświadczenia [23]. Odnośnie samej serotoniny: substancja ta stała się w pewnym sensie symbolem depresji, czego przejawem może być niedawna książka francuskiego pisarza Michela Houellebecqa, wydana również w naszym kraju [24].

Joanna Moncrieff odczekała całą dekadę po wspomnianej powyżej dyskusji na temat (nie)skuteczności leków przeciwdepresyjnych, zanim przypuściła atak swoim artykułem w ,,Molecular Psychiatry’’ [1]. Pozornie głównym celem analizy była dyskredytacja hipotezy serotoninowej depresji. To nie stanowiło jednak wyzwania, ponieważ obecnie żaden psychiatra nie twierdzi, że depresja jest jednoznaczna z niedoborem serotoniny – wiemy, że jej patogeneza jest bardziej złożona. Istotniejsze, głównie ze względu na rozgłos medialny, są wnioski dotyczące leczenia: sugestia, że leki działające na układ serotoninergiczny, zwłaszcza najczęściej stosowane SSRI, nie mają w istocie działania terapeutycznego, a poprawa odczuwana przez pacjentów jest spowodowana efektem placebo. Wnioski te uderzają w psychiatrów, przepisujących te leki, ale przede wszystkim w miliony chorych na depresję, odnoszących korzyści z ich stosowania. Z tego względu reakcja polskich psychiatrów była jak najbardziej adekwatna.

W tym kontekście należy również odnotować najnowszą publikację Joanny Moncrieff w ,,Psychological Medicine’’, w której przyłącza się ona do Johna Reada – angielskiego psychologa z University of East London – w kwestionowaniu skuteczności terapii elektrowstrząsowej (EW) w depresji [25]. Trzy lata temu John Read i wspomniany już Irving Kirsch opublikowali artykuł sugerujący brak działania terapeutycznego EW i domagający się całkowitego zakazu stosowania tej procedury. Chociaż w artykule mówi się o porównaniu prawdziwych i rzekomych zabiegów EW, to w świetle aktualnych danych na ten temat trudno oprzeć się wrażeniu, że wiedza autorów o EW pochodzi głównie z filmu „Lot nad kukułczym gniazdem” [26].

Przewrotnie destrukcyjna aktywność Joanny Moncrieff w ostatnich trzech dekadach sprawia, że zasługuje ona bez wątpienia na miano enfant terrible współczesnej psychofarmakologii. Warto tutaj jednak przytoczyć wschodnie przysłowie, które w języku ojczystym Moncrieff brzmi: „The dogs bark but the caravan moves on”. ‘Karawana’ to współczesna psychofarmakologia, o której można powiedzieć, parafrazując Marka Twaina, że ,,pogłoski o jej upadku są znacznie przesadzone”. Polscy czytelnicy mogą się o tym przekonać dzięki niedawno wydanej „Psychofarmakologii klinicznej”.

WSZYSTKIE GŁOSY W DEBACIE WOKÓŁ TEKSTU JOANNY MONCRIEFF

Piśmiennictwo:

1. Moncrieff J., Cooper R.E., Stockmann T., Amendola S., Hengartner M.P., Horowitz M.A. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. 2022 Jul 20. doi: 10.1038/s41380-022-01661-0. Online ahead of print.
2. Hartigan G.P. The use of lithium salts in affective disorders. Br J Psychiatry 1963; 109:810-814.
3. Baastrup P.C. The use of lithium in manic-depressive psychoses. Compr Psychiatry 1964; 5:396-408.
4. Baastrup P.C., Schou M. Lithium as a prophylactic agent. Its effect against recurrent depression and manic-depressive psychosis. Arch Gen Psychiatry 1967; 16: 162-172.
5. Blackwell B., Shepherd M. Prophylactic lithium: another therapeutic myth? An examination of the evidence to date. Lancet 1968; 291: 968-971.
6. Schou M., Thompsen K. Lithium prophylaxis of recurrent endogenous affective disorders. W: Lithium Research and Therapy. Johnson F.N. (red.), Academic Press, London, 1975: 63-84.
7. Blackwell B. Treating the Brain: An Odyssey. INHN Publisher, Cordoba, Argentina 2020.
8. Moncrieff J. Lithium revisited. A reexamination of the placebo-controlled trial of lithium prophylaxis in manic-depressive disorder. Br J Psychiatry 1995; 167: 569-574.                                               
9. Moncrieff J. Lithium: evidence reconsidered. Br J Psychiatry 1997; 171: 113-119.
10.  Severus E., Taylor M.J., Sauer C., Pfennig A., Ritter P., Bauer M. i wsp. Lithium for prevention of mood episodes in bipolar disorders: systematic review and meta-analysis. Int J Bipolar Disord 2014; 2: 15.
11.  Delay J, Deniker P, Harl J-M. Utilisation en thérapeutique psychiatrique d’une phénothiazine d’action centrale elective. Ann Méd-Psychol 1952; 110: 112-131.
12.  Carlsson A., Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine on mouse brain. Acta Pharmacol Toxicol 1963; 20: 140-144.
13. Rybakowski J. Pół wieku obserwacji uczestniczącej w psychiatrii. Część III: Psychofarmakologia Psychiatr Pol 2020; 54: 845-864
14. Moncrieff J. A critique of the dopamine hypothesis of schizophrenia and psychosis. Harv Rev Psychiatry. 2009; 17: 214-225.
15. Schildkraut J.J. The catecholamine hypothesis of affective disorders: A review of the supporting evidence. Am J Psychiatry, 1965; 122: 509-522.
16. Bunney W.E. Jr. The current status of research in the catecholamine theories of affective disorders. Psychopharmacol Commun 1975; 1; 599-609.
17. Coppen A. Defects in monoamine metabolism and their possible importance in the pathogenesis of depressive syndromes. Psychiatr Neurol Neurochir 1969; 72: 173-180.
18. Lapin I.P, Oxenkrug G.F. Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect. Lancet 1969: 7586: 132-36.
19. Jaracz J. Rybakowski J. Fluwoksamina – najdłużej stosowany lek z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 2006; 22: 167-175.
20. Kramer P.D. Listening to Prozac. Penguin Books, New York, 1993.
21. Glenmullen J. Prozac Backlash: Overcoming the Dangers of Prozac, Zoloft, Paxil, and Other Antidepressants with Safe, Affective Alternatives. Simon & Schuster, New York, 2001.
22. Kirsch I. Antidepressants and the placebo response. Epidemiologia e Psichiatria Sociale. 2009; 18: 318-322.
23. Kirsch I. The Emperor’s New Drugs. Exploding the Antidepressant Myth. The Bodley Head, London, 2009.
24. Fountoulakis K.N., Hoschl C., Kasper S., Lopez-Ibor J., Möller H.J. The media and intellectuals’ response to medical publications: the antidepressants’ case. Ann Gen Psychiatry  2013; 12: 11. 
25. Houellebecq M. Serotonina. Wydawnictwo W.A.B., Warszawa, 2019.
26. Read J., Moncrieff J. Depression: why drugs and electricity are not the answer. Psychol Med. 2022 Jun;52(8):1401-1410. 
27. Read J., Kirsch I., McGrath L. Electroconvulsive therapy for depression: A review of the quality of ECT versus sham ECT trials and meta-analyses. Ethical Hum Psychol Psychiatry 2019; 21: 64-85. 

Zdjęcie: Yakobchuk©123RF.com

# # #

OGŁOSZENIA I REKLAMY